Neurologia

Approcci con farmaci non-orali per la gestione di questioni clinicamente rilevanti ancora in sospeso nella malattia di Parkinson: Consenso da una indagine internazionale

1. Introduzione

La malattia di Parkinson ( PD ) è caratterizzata da sintomi motori, quali bradicinesia, rigidità, tremore e instabilità posturale. Nelle sue prime fasi, il trattamento con terapie dopaminergiche orali è di solito efficace; tuttavia, quando la malattia motoria progredisce, queste terapie non forniscono più adeguato controllo dei sintomi, che vanno da fluttuazioni motorie e non-motorie a discinesie.

In questa fase, è importante assicurare un tempestivo invio dei pazienti a uno specialista dei disturbi del movimento prima del deterioramento della qualità di vita ( QoL ) e dello sviluppo di complicanze della malattia in progressione. Può essere opportuno prendere in considerazione trattamenti con dispositivo quando le fluttuazioni motorie diventano refrattarie ad aggiustamenti dei farmaci orali / transdermici, e quando questi aggiustamenti sono tipicamente complicati dalla insorgenza ( o dal peggioramento ) della discinesia.

Sono disponibili tre trattamenti con dispositivo:

• Apomorfina sottocutanea tramite pompa ( SC );

• Levodopa-Carbidopa gel intestinale ( LCIG ) tramite infusioni;

• Stimolazione cerebrale profonda ( DBS ).

Accanto ai sintomi motori, le persone con malattia di Parkinson manifestano anche sintomi non-motori, quali: dolore, perdita di saliva; soffocamento / difficoltà di deglutizione; stipsi; disfunzione della vescica; danno cognitivo; allucinazioni; depressione / ansia; disfunzione sessuale; insonnia. I sintomi non-motori contribuiscono a grave disabilità, compromissione della qualità di vita, e ospedalizzazione, e possono essere più fastidiosi e invalidanti per il paziente rispetto alle complicanze motorie.

Un recente lavoro suggerisce che alcuni sintomi non-motori sono curabili con terapie con dispositivo, in quanto sono spesso di origine dopaminergica. Inoltre, alcuni sintomi non-motori complicano specificamente le fluttuazioni motorie, e sono trattabili con strategie che attenuano le fluttuazioni.

Le attuali lineeguida forniscono raccomandazioni sulla base di studi randomizzati e controllati con placebo che forniscono una evidenza di livello 1 di trattamento. Tale evidenza spesso non è disponibile per una vasta gamma di problemi non-motori così come per alcune manifestazioni motorie. Questo porta a una mancanza di pragmatiche istruzioni di vita reale su come trattare i pazienti con terapie con dispositivo quando i farmaci per via orale / transdermici non controllano più in modo efficace i sintomi.

Nonostante molteplici lineeguida basate sulle evidenze, rimangono evidenti lacune nelle conoscenze, che, nella pratica clinica, vengono affrontate attraverso il giudizio di Esperti mediante l'esperienza.

Per integrare le attuali lineeguida cliniche, è stato istituito un programma educativo pan-europeo, Navigate PD, per identificare le principali questioni irrisolte nella gestione della malattia di Parkinson refrattaria a terapie orali / transdermiche ed esplorare questioni sollevate comunemente dai clinici circa l'uso ottimale del trattamento dispositivo-assistito.

Sono stati proposti approcci per la gestione di problemi clinicamente importanti irrisolti nella malattia di Parkinson sulla base dell'esperienza e del parere di oltre 100 Esperti nel campo della malattia di Parkinson / neurologia.

In totale 103 Esperti provenienti da 13 Paesi in tutto il mondo hanno partecipato al programma Navigate PD. Ogni Paese aveva il suo Comitato direttivo nazionale e il programma è stato supervisionato da un comitato direttivo internazionale ( ISC ) di 13 specialisti provenienti dall’Europa e presieduto da due autori di questo documento.

Gli autori principali sono stati contattati e hanno indicato il Comitato direttivo. AbbVie poi ha contattato uno specialista in ciascuno dei Paesi partecipanti, che ha quindi indicato gli specialisti partecipanti da ogni Paese. I criteri principali per la partecipazione erano essere uno specialista dei disturbi del movimento riconosciuto internazionalmente con esperienza ben documentata nelle terapie avanzate per la malattia di Parkinson.

Gli obiettivi del programma erano:

• Individuare e affrontare le questioni più importanti relative alla gestione dispositivo-assistita della malattia di Parkinson;

• Fornire risposte concrete sulla base delle eveidenze a disposizione e dell'esperienza clinica dei partecipanti;

• Sviluppare lineeguida pan-europee per la gestione della malattia di Parkinson al di là della terapia orale / transdermica in grado di definire in modo chiaro il paziente e le scelte di trattamento disponibili.

Il Programma multi-step ha avuto luogo tra aprile 2012 e luglio 2013 e ha coinvolto numerosi incontri internazionali e nazionali con la partecipazione di neurologi, geriatri e specialisti che rappresentavano molti Paesi.

ISC ha identificato aree di interesse clinico e ha sviluppato 71 domande chiave, che sono state classificate in una indagine dagli Esperti. In base a questa classifica, ISC ha dato priorità alle domande tramite dibattito informale, quindi ha preparato una bozza di guida basata sulle evidenze disponibili dalla letteratura combinate con l’opinione di Esperti quando esistevano lacune nelle evidenze.

La bozza di guida è stata presentata e discussa a livello nazionale e internazionale ed è stata revisionata in base al riscontro ottenuto. Questo non è stato un consenso formale o processo Delphi; il programma ha cercato di ottenere risposte su cui tutti i partecipanti avevano raggiunto un ampio accordo.

Sono stati restituiti 56 questionari completati sulla priorità. Su 71 domande, 15 sono state classificate come di importanza critica da almeno un quarto degli intervistati. Queste sono state ulteriormente perfezionate da ISC fino a ottenere 10 domande da affrontare attraverso la letteratura e il parere degli Esperti.

2. Guida pratica sulla gestione dispositivo-assistita della malattia di Parkinson, derivata dalle discussioni di Navigate PD

2.1. Come si può riconoscere e rimandare a una valutazione specialistica un paziente in cui il dosaggio e la regolazione delle terapie orali / transdermiche non può migliorare ulteriormente la mobilità e la qualità della vita ?

Le terapie non-invasive possono essere giudicate insufficienti quando la qualità della vita diventa inadeguata a causa di fluttuazioni motorie, con o senza discinesie, e il medico e il paziente concordano sul fatto che la terapia non-invasiva da sola non è più efficace. Uno studio adeguato delle terapie non-invasive comprende Levodopa e, salvo controindicazioni, agonisti della dopamina, inibitori della monoamino-ossidasi-B ( MAO-B ) e inibitori della catecol-O-metiltransferasi ( COMT ).

In linea di massima, l’invio a uno specialista dovrebbe essere considerato se viene richiesta Levodopa 5 volte al giorno, sebbene il numero di dosi non sia rilevante se tollerata dal paziente e se viene raggiunta una adeguata riduzione nel tempo off.

Gli individui con più di 1-2 ore di tempo off durante la parte del giorno in cui sono svegli nonostante la gestione medica ottimizzata orale / transdermica dovrebbero essere considerati candidati per le terapie dispositivo-assistite. La gravità e la qualità dei periodi off di un paziente sono ugualmente importanti.

Alcuni pazienti con marcati sintomi off dovrebbero essere presi in considerazione per l’invio, anche se la loro durata complessiva off sembra accettabile. Se i sintomi continuano a essere refrattari o si sviluppano effetti collaterali intollerabili, come determinato dal feedback del paziente, la gestione orale / transdermica è inadeguata ed è improbabile che ulteriori aggiustamenti del farmaco siano di beneficio.

Le fluttuazioni motorie accompagnate da discinesie fastidiose non-controllate con l'aggiunta di Amantadina ( 100-400 mg/die, se disponibile ), nonostante i numerosi tentativi per raggiungere una risposta accettabile del paziente alle terapie non-invasive o transdermiche sono di solito considerate una indicazione di invio alla terapia dispositivo-assistita.

Se i pazienti rispondono ai criteri precedenti, deve essere considerato l’invio, anche per i pazienti con una durata della malattia inferiore a 4 anni.

2.2. Qual è la rilevanza di disfunzione cognitiva, instabilità posturale e cadute nella decisione di passare alla terapia dispositivo-assistita ?

Un significativo deterioramento cognitivo e l'instabilità posturale sono caratteristiche della malattia di Parkinson in progressione caratterizzato da crescenti sintomi Levodopa-resistenti e disabilità motoria accelerata. L’analisi rischio / beneficio della terapia dispositivo-assistita dovrebbe prendere in considerazione un possibile miglioramento motorio e i rischi individuali, nonché la progressione della malattia attesa con o senza trattamento dispositivo-assistito.

Il declino cognitivo, le cadute e i problemi di deambulazione come il congelamento dell’andatura possono contrastare le risposte di beneficio. Tuttavia, i problemi cognitivi quali l’obnubilamento della coscienza, la difficoltà di concentrazione come manifestazione di fluttuazione non-motoria e congelamento possono verificarsi durante i periodi off e dovrebbero essere curati mediante le terapie dispositivo-assistite.

La valutazione cognitiva dovrebbe essere condotta idealmente in fase on e off prima di iniziare la terapia con dispositivo, riconoscendo che il deterioramento cognitivo anche marcato può essere una conseguenza dell’attuale trattamento del paziente.

La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico ( STN-DBS ) è generalmente ben tollerata in pazienti con normale attività cognitiva correlata all’età. Viene consigliata cautela nei pazienti che suggeriscono imminente o apparente declino cognitivo. I pazienti che manifestano sintomi di deficit cognitivo dovrebbero essere esclusi perché l'esperienza ha mostrato un rischio di peggioramento cognitivo post-operatorio in questi pazienti.

La stimolazione cerebrale profonda del globo pallido pars interna ( GPI-DBS ), che è associata a minori rischi cognitivi, può essere adatta per i pazienti con decadimento cognitivo lieve, anche se questa affermazione è stata di recente contestata.

Gli effetti delle infusioni di gel intestinale Levodopa-Carbidopa o di infusioni sottocutanee di Apomorfina sulla attività cognitiva sono inconcludenti. Come con qualsiasi trattamento dopaminergico, può verificarsi un aumento del rischio di stati confusionali o allucinazioni nei pazienti con danni cognitivi, in particolare con un trattamento con un potente agonista della dopamina, che dovrebbe essere bilanciato da potenziali benefici motori. Tuttavia, le terapie infusionali possono essere efficaci in pazienti selezionati con disfunzione cognitiva.

Il rischio di declino cognitivo o complicanze neuropsichiatriche può essere maggiore con l’Apomorfina sottocutanea rispetto a infusione di gel intestinale di Levodopa-Carbidopa. Un recente studio comparativo di Apomorfina vs infusione intradigiunale di Levodopa ( IJLI ) non ha riportato un peggioramento delle allucinazioni nei 6 mesi di follow-up.

L’infusione intestinale di gel di Levodopa-Carbidopa o Apomorfina per via sottocutanea può essere somministrata nei pazienti con decadimento cognitivo lieve se è disponibile una adeguata assistenza del paziente.

Nella demenza di grado moderato, il gel intestinale di Levodopa-Carbidopa può essere considerato su base individuale.

Nei pazienti con deterioramento cognitivo, la decisione di implementare il trattamento dispositivo-assistito dovrebbe essere presa da uno specialista di disturbi del movimento in consultazione con il paziente e l’assistente del paziente, con attenzione all’equilibrio tra deterioramento cognitivo e assistenza del paziente.

La terapia dispositivo-assistita dovrebbe essere presa in considerazione se l’equilibrio / andatura di un paziente risponde bene agli aumenti di Levodopa per os e il paziente è stabile nello stato off. I pazienti con problemi di equilibrio dovuti a discinesie o a instabilità posturale rispondente a Levodopa possono migliorare con tutti e tre i trattamenti dispositivo-assistiti.

I benefici di andatura ed equilibrio dopo stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico ( STN-DBS ) possono essere maggiori e più sostenuti nei pazienti più giovani, e sono strettamente correlati alla reattività a Levodopa dei sintomi motori assiali prima dell'intervento chirurgico.

In pazienti anziani ( età biologica superiore a 70-75 anni ), la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico non corrisponde ai benefici della Levodopa sui sintomi assiali, portando ad aumento dei problemi di deambulazione o di equilibrio e a cadute più frequenti dopo la chirurgia. Il rischio di caduta deve essere considerato nei pazienti anziani. I benefici della stimolazione cerebrale profonda della zona del nucleo pedunculopontino devono ancora essere chiariti.

L’Apomorfina sottocutanea e il gel intestinale di Levodopa-Carbidopa possono avere effetti positivi sui problemi di deambulazione e di equilibrio Levodopa-sensibili o sui problemi connessi a discinesia. I pazienti e gli operatori sanitari dovrebbero essere resi consapevoli del fatto che i problemi di deambulazione e di equilibrio che non rispondono alla Levodopa hanno meno probabilità di migliorare con la terapia di infusione.

2.3. Qual è l'efficacia di ogni trattamento dispositivo-assistito sulle fluttuazioni motore e sulle discinesie ?

I dati basati sull'evidenza sono limitati per i trattamenti con dispositivi per la malattia di Parkinson. Gli studi randomizzati e controllati spesso escludono i pazienti che riflettono la popolazione del mondo reale in base alla loro età e allo stadio di malattia.
Per raggiungere il miglioramento massimo nei periodi off e on senza discinesia, i medici possono scegliere una delle tre terapie dispositivo-assistite. Sebbene nessuno studio randomizzato controllato abbia confrontato direttamente le terapie dispositivo-assistite, dati provenienti da studi separati, tra cui studi osservazionali in aperto, hanno mostrato che:

1. La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico ( STN-DBS ) produce miglioramenti nelle fluttuazioni motorie, riducendo i tempi off del 25-68%, quindi la dose di Levodopa equivalente può essere ridotta del 31-68% e le discinesie sono ridotte del 40-60%;

2. Apomorfina sottocutanea in infusione raggiunge miglioramenti nelle fluttuazioni motorie e nel tempo con discinesie del 50-85% e 43-64%, rispettivamente;

3. Il gel intestinale di Levodopa-Carbidopa ( LCIG ) in infusione ottiene miglioramenti nelle fluttuazioni motorie e nel tempo con discinesie, rispettivamente, del 49-64% e 47-59%.

In sintesi, gli effetti sulle fluttuazioni nel periodo off sono comparabili tra le terapie dispositivo-assistite, anche se per l’Apomorfina sottocutanea sono disponibili solo dati provenienti da studi non-controllati. Tutte e tre le terapie hanno un effetto sulla discinesia, ma questi effetti sono meglio documentati con la stimolazione cerebrale profonda.

2.4. Qual è l'efficacia di ogni trattamento dispositivo-assistito sui sintomi non motori ?

I sintomi non-motori nella malattia di Parkinson in fase avanzata possono essere difficili da trattare. Con l'eccezione di demenza, allucinazioni e depressione, pochi studi clinici sono stati specificamente progettati per valutare altri sintomi non-motori rilevanti quali apatia, disfunzioni del sonno, dolore e fatica.

L’efficacia delle terapie correlate a dispositivo per sintomi non-motori è sostenuta in gran parte da evidenze cliniche aneddotiche, pertanto i sintomi non-motori senza fluttuazioni non devono essere considerati come una specifica indicazione per le terapie assistite da dispositivo.

Tuttavia, l'esperienza clinica e alcuni dati clinici suggeriscono che i sintomi non-motori, in particolare quelli con una base dopaminergica, rispondono. Pertanto i sintomi non-motori potrebbero essere considerati per selezionare il tipo di terapia dispositivo-assistita nei casi individuali.

2.5. Quali sono gli eventi avversi e le complicanze di ogni trattamento dispositivo-assistito ?

Le seguenti informazioni di sicurezza derivano dagli studi disponibili selezionati. I disegni di studio, le popolazioni di pazienti e la metodologia per il monitoraggio della sicurezza variano, perciò le prevalenze di complicanze ed eventi avversi non possono essere confrontate tra i trattamenti.

a) Stimolazione cerebrale profonda - Le complicanze e gli eventi avversi relativi a stimolazione cerebrale profonda possono verificarsi durante la chirurgia, nel periodo immediatamente post-operatorio, e con stimolazione cronica. Quando si selezionano i pazienti per la stimolazione cerebrale profonda, i medici devono prendere in considerazione i possibili e probabili profili di eventi avversi caso per caso. La scelta del target di stimolazione cerebrale profonda può dipendere dalle caratteristiche dell’individuo, in particolare dall’età o da lievi cambiamenti comportamentali.

Lo stato psichiatrico del paziente deve essere valutato, in quanto può esserci un rischio per lo sviluppo di apatia post-stimolazione cerebrale profonda.

Il rischio di depressione e suicidio deve essere considerato in presenza di una precedente storia psichiatrica.

Anche l’equilibrio e la disartria possono peggiorare e devono essere considerati.

È importante garantire che il paziente sia operato in un Centro con competenze chirurgiche appropriate e strutture adeguate per il follow-up e la cura a lungo termine.

b) Apomorfina - Complicanze ed eventi avversi correlati all’Apomorfina sottocutanea possono verificarsi durante l'inizio del trattamento o a trattamento in corso e possono essere correlati al dispositivo o al farmaco. Sono disponibili pochi dati pubblicati sulla sicurezza e la tollerabilità della continua infusione per via sottocutanea di Apomorfina. In generale, i dati disponibili sono derivati da serie di casi e case report.

Per ridurre al minimo il rischio di complicanze, i pazienti, gli operatori sanitari e i medici dovrebbero garantire una cura ottimale dei problemi cutanei, utilizzare cannule sterili corrette e aggiornate, effettuare regolari controlli del sangue per identificare una potenziale anemia emolitica autoimmune ( estremamente rara ) e monitorare i pazienti per l’eventuale sviluppo di problemi comportamentali correlati agli agonisti della dopamina.

c) Gel intestinale di Levodopa-Carbidopa - Possono verificarsi complicanze ed eventi avversi legati alle infusioni di gel intestinale di Levodopa-Carbidopa durante l'impianto chirurgico o l'uso del dispositivo, e possono essere correlati al dispositivo o al farmaco. Sono disponibili pochi dati pubblicati a lungo termine su sicurezza e tollerabilità.

Per ridurre al minimo il rischio di complicanze, dovrebbe essere coinvolto un gastroenterologo esperto che abbia familiarità con il sistema di infusione utilizzato. Una stretta collaborazione tra neurologo e gastroenterologo è essenziale. I pazienti devono essere monitorati per la neuropatia periferica, la perdita di peso e lo stato della vitamina B12.

2.6. Quale paziente non deve essere considerato per ciascuna o qualsiasi terapia dispositivo-assistita ?

La mancanza di una risposta alla Levodopa ( con l'eccezione del tremore a riposo per la stimolazione cerebrale profonda ) è una controindicazione assoluta per tutte le terapie dispositivo-assistite e il mancato rispetto delle terapie non-invasive è considerato un fattore di rischio, anche se non è una controindicazione assoluta.

2.7. Quali informazioni sulle terapie dispositivo-assistite devono essere fornite a pazienti e operatori sanitari ?

I pazienti e gli operatori sanitari devono impegnarsi nel trattamento dispositivo-assistito ed essere consapevoli che non modifica la malattia e che il paziente deve essere sottoposto a un intervento operatorio ( per stimolazione cerebrale profonda e infusione di gel intestinale di Levodopa-Carbidopa ) e numerose visite di follow-up. Il medico deve gestire le aspettative del paziente e di chi se ne prende cura in termini di qualità di vita e capacità di svolgere le attività della vita quotidiana, assicurandosi della comprensione di obiettivi terapeutici realistici in termini di risultati a breve e lungo termine.

I pazienti e gli operatori sanitari dovrebbero capire che i miglioramenti consisteranno in un aumento della durata del tempo on ( diminuzione del tempo off ), ma il livello del miglioramento dei sintomi non sarà maggiore di quello ottenuto con la maggiore risposta alle terapie orali, tranne forse per la ridotta discinesia ( con l'eccezione del tremore nel caso della stimolazione cerebrale profonda ). Alcuni sintomi possono non migliorare con la terapia dispositivo-assistita ( principalmente i sintomi non-motori, ma anche sintomi motori, come instabilità, cadute o congelamento dell’andatura quando presenti durante la fase on ).

Ogni terapia dispositivo-assistita può essere associata ad effetti collaterali e complicanze, e a malfunzionamenti / guasti del dispositivo. I pazienti devono essere informati su come gestire il dispositivo dopo la dimissione, risolvere i potenziali problemi e preparare il farmaco per prendere una decisione informata sul fatto che siano loro o degli assistenti a gestire il trattamento.

Le informazioni fornite al paziente e a chi se ne prende cura devono essere specifiche per il paziente, cioè i medici dovrebbero discutere in dettaglio le possibili opzioni di trattamento disponibili per quel paziente. I pazienti devono avere accesso a tutte le informazioni in modo che si sentano pienamente informati.
I pazienti e gli operatori sanitari possono essere indirizzati a consultare siti web affidabili, come quelli delle associazioni di pazienti con malattia di Parkinson.

2.8. Quando è il momento giusto per informare un paziente sulle opzioni di trattamento dispositivo-assistite e come dovrebbero essere informati in merito ai trattamenti ? Quali strumenti e tecniche di consultazione devono essere usati nella comunicazione di informazioni ai pazienti ?

Le opzioni terapeutiche dispositivo-assistite devono essere discusse prima che i pazienti diventino candidati ai dispositivi, in ​​modo che possano essere rassicurati sulle opzioni di trattamento per il futuro. I pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di complicanze motorie, particolarmente i pazienti con insorgenza in giovane età, devono essere informati in anticipo circa la disponibilità di terapie dispositivo-assistite.

Se possibile, devono essere somministrate informazioni equilibrate da medici con esperienza personale di tutte e tre le terapie dispositivo-assistite e consapevoli della possibilità di pregiudizi sulla base della propria esperienza e preferenza.

Devono essere fornite informazioni su tutte le terapie dispositivo-assistite, tra cui brevi informazioni su qualsiasi terapia non-indicata o non-raccomandata per ogni singolo paziente, per rassicurare sul fatto che hanno ricevuto tutte le informazioni disponibili. Il medico deve anche dare un parere sul trattamento più appropriato per il singolo paziente.

Discutere i trattamenti dispositivo-assistiti è un processo graduale, che può verificarsi nell'arco di diversi anni: prima, deve essere introdotta l'idea; nelle visite successive, devono essere forniti maggiori dettagli; infine, devono essere date informazioni complete, e infine ottenere il consenso del paziente.

Gli strumenti di comunicazione devono essere standardizzati e imparziali, ad esempio letteratura da associazioni di pazienti e società professionali di medici, ma l'informazione deve anche essere individualizzata, per esempio deve essere basata sull'età del paziente o sulla capacità di chi lo assiste. Un paziente può avere bisogno di sentirsi spiegare perché un determinato trattamento non è appropriato per lui / lei, ad esempio stimolazione cerebrale profonda nel paziente anziano.

A seconda del livello di interesse del paziente, può essere opportuno l'uso di video o indirizzarli verso siti web.

È utile e consigliato parlare con un infermiere specializzato o altro operatore sanitario che si occupa degli aspetti pratici, come la diretta dimostrazione del dispositivo in esame. In caso di trattamenti con pompa, che coinvolgono infermieri o altri operatori sanitari professionisti per l’impostazione della pompa, ad esempio ogni mattina, si dovrebbe esplorare e discutere le modalità al momento opportuno.

Per alcuni pazienti, la possibilità di interagire direttamente con altri pazienti già in trattamento con dispositivi, ad esempio i gruppi di sostegno ai pazienti, può essere particolarmente utile. Il medico deve incoraggiare il coinvolgimento in associazioni di pazienti con malattia di Parkinson per permettere ai pazienti di essere meglio informati.

2.9. Come gestire la terapia non-invasiva in un paziente con trattamento dispositivo-assistito ?

Durante la fase prima del trattamento ( 3 mesi dopo l'inizio ), lo specialista di disturbi del movimento è responsabile degli adattamenti al trattamento dispositivo-assistito e alle terapie non-invasive, assicurandosi che il neurologo di riferimento sia pienamente informato di tutte le decisioni di trattamento. L'accesso ai dati dei pazienti è essenziale per la comprensione dei trattamenti e delle dosi precedenti e dei parametri per cui è stata introdotta la terapia dispositivo-assistita.

Il trattamento anti-malattia di Parkinson deve essere riavviato dopo stimolazione cerebrale profonda per alleviare il disagio e limitare il rischio di ritiro dopaminergico acuto e sindrome neurolettica maligna. L'obiettivo è quello di bilanciare gli effetti della stimolazione e della terapia concomitante. La medicazione dopaminergica viene diminuita per ridurre il rischio di discinesia, sedazione, eccessiva sonnolenza diurna e confusione. Una aggressiva riduzione dei farmaci dovrebbe essere evitata perché può portare alla ricomparsa di sintomi motori e non-motori.

b) L’Apomorfina sottocutanea può essere considerata come monoterapia o come terapia aggiuntiva per Levodopa secondo la tolleranza della velocità di infusione del paziente.
I pazienti di solito dovrebbe ricevere una premedicazione con Domperidone per sopprimere nausea e vomito. In considerazione del rischio di prolungamento dell'intervallo QT associato a Domperidone, l’EMA ( European Medicines Agency ) ha recentemente limitato la dose raccomandata a un massimo di 10 mg tre volte al giorno. Domperidone spesso può essere interrotto nei giorni / settimane successive.

Un'alternativa al Domperidone è rappresentata dalla Trimetobenzamide orale ( 300 mg tre volte al giorno ) iniziata 3 giorni prima della prima dose di Apomorfina per via sottocutanea e continuata almeno durante la prima settimana di terapia.

Durante la fase di avvio, viene solitamente interrotta la somministrazione digli agonisti della dopamina per via orale e gradualmente si riduce o si sopprime il dosaggio di Levodopa nei pazienti con discinesie ( con l'eccezione del primo mattino e della sera tardi ) in modo graduale nell'arco di diversi giorni o settimane.

Alla dimissione, qualsiasi ulteriore riduzione del farmaco orale del paziente è esplicitamente raccomandata dal medico di riferimento o è effettuata dal Centro. Se un paziente è trattato con infusione di 12-14 ore, la terapia notturna può essere necessaria per evitare gravi fenomeni di rimbalzo durante la notte e la mattina presto; il cerotto transdermico di Rotigotina utilizzato durante la notte ha dimostrato di essere utile a questo proposito.

c) L’infusione di gel intestinale di Levodopa-Carbidopa può essere somministrata in monoterapia a discrezione del medico. Il passaggio dalla terapia regolare a gel intestinale di Levodopa-Carbidopa può essere brusco ( durante la notte ) o lento, nel corso di giorni / settimane, sulla base delle condizioni del paziente e della risposta. La Levo-dopa a lunga durata d'azione o gli agonisti della dopamina per via orale / transdermica possono essere somministrati alla sera per coprire la notte, se necessario.

In alcuni pazienti, la combinazione con un agonista della dopamina potrebbe essere di beneficio. L’Amantadina può essere somministrata in aggiunta per le restanti discinesie fastidiose.

La possibile associazione tra infusione di gel intestinale di Levodopa-Carbidopa e l’aumentato rischio di polineuropatia è sotto esame.

È raccomandata la valutazione dei livelli di Vitamina B12 prima e durante il trattamento. Molti Centri forniscono terapia di sostituzione di Vitamina B12 per tutti i pazienti, anche se l'indicazione precisa per la sostituzione di Vitamina B12 non è ben definita.

2.10. Quali fattori possono indicare la selezione di un trattamento dispositivo-assistito rispetto a un altro ?

Un insufficiente controllo delle complicanze motorie ( o tremore farmaco-resistente, solo nel caso della stimolazione cerebrale profonda ) è la ragione più comune per passare dalla terapia non-invasiva alla terapia dispositivo-assistita; può anche essere preso in considerazione il potenziale controllo di alcuni sintomi non-motori.

Eventi avversi e complicanze delle terapie non-invasive possono contribuire alla decisione di passare a una terapia con dispositivo.

L'obiettivo del trattamento deve essere il controllo dei sintomi nelle 24 ore.

Le decisioni terapeutiche devono tenere conto di sintomi, risposta alla terapia ottimale per via orale, comorbidità, età, supporto di assistenti sanitari e preferenza del paziente o di chi se ne prende cura:

• Per i pazienti di età inferiore a 70 anni con fluttuazioni motore o discinesie che sono in buona salute, può essere considerata qualsiasi terapia dispositivo-assistita.

• Per i pazienti di età superiore a 70 anni, la chirurgia di stimolazione cerebrale profonda deve essere considerata di seconda linea tra le terapie dispositivo-assistite ( anche se i pazienti possono essere operati in presenza di una normale risonanza magnetica per immagini ( MRI ) e preservata funzione cognitiva).

• Per i pazienti di età superiore a 70 anni con attività cognitiva ridotta lievemente o moderatamente ( o altre controindicazioni alla stimolazione cerebrale profonda ), il gel intestinale di Levodopa-Carbidopa in infusione oppure l’Apomorfina per via sottocutanea possono essere considerate con la cessazione o la riduzione della terapia orale ( da notare che la rapida cessazione degli agonisti della dopamina può portare a sintomi di astinenza ).

3. Conclusioni

Il Programma Navigate PD non era destinato a fornire una guida formale per la gestione della malattia di Parkinson refrattaria ai farmaci orali / transdermici e non può soppiantare le esistenti lineeguida nazionali e internazionali. Piuttosto, si offre come guida di integrazione alle linee guida esistenti, in particolare per alcune aree di gestione della malattia di Parkinson dispositivo-assistita non coperte dalle risorse esistenti o in cui le evidenze pubblicate sono carenti. ( Xagena2015 )

Odin P et al, Parkinsonism and Related Disorders 2015; 21: 1133-1144